中國首個CAR-T 細胞治療 產品奕凱達(阿基侖賽注射液)即將迎來上市一周年。

數據顯示奕凱達落地到了全國80多家醫院、 治療 了逾200位患者;另被納入了30多個省市的惠民保項目。

不過,CAR-T在被寄予厚望的同時,120萬元/針左右的治療價格也讓不少患者望而卻步。

6月16日,復星 凱特 CEO黃海介紹,公司正在不斷加速奕凱達產品商業化的進程。一方面積極推動創新支付模式落地,另一方面積極拓展CAR-T治療中心的覆蓋。

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網傳阿基侖賽注射液的藥品銷售訂單 圖片來源:健康時報

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上市一年已治療超過200名患者

淋巴瘤 是最常見的血液 腫瘤 ,但傳統治療手段對淋巴瘤效果不佳,一項對603例復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者進行的匯總分析結果顯示,患者的臨床緩解率只有26%,中位總生存期僅6.3個月。

去年6月,奕凱達成為國內首個獲批上市的CAR-T細胞治療產品,適用于治療二線或以上系統性治療后復發/難治性大B細胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。該產品是復星凱特引進美國Kite(吉利德科學旗下公司)的CAR-T產品Yescarta,并獲授權在中國進行本地化生產的靶向CD19自體CAR-T細胞治療產品。根據復星凱特方面提供的數據,奕凱達在中國上市一周年,已惠及超過200位LBCL中國患者。

在線上分享中,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科主任醫師王黎教授介紹,截至目前,瑞金醫院已通過商業化CAR-T產品治療了超過30名患者,在治療階段可評估的患者有19個,客觀緩解率(ORR)高達94.7%,完全緩解率(CR)高達63.1%。

此外,王黎教授補充道:“CAR-T細胞治療產品是個人定制藥品,受患者基因型、免疫功能和疾病狀態等因素影響,治療效果會因人而異。但是以目前臨床治療情況而言,CAR-T療法顯著提高了血液腫瘤患者緩解率及總生存期,為患者帶來治愈的可能。”

“瑞金醫院開展了CAR-T全流程管理,患者如果達到了化療耐藥難治的地步,我們會首先進行CAR-T多學科會診,這個會診會納入神經科醫生、腎臟科醫生、放療科醫生,還有后續跟CAR-T有關的影像學,包括病理科的多學科討論,我們會給CAR-T患者制定完善的全流程,包括CAR-T前的橋接治療,我們會進行CAR-T回輸,以及CAR-T后的合并用藥的維持治療。”王黎教授介紹,經過全流程的管理以后,患者總有效率達到94.7%,比國外的ZUMA-1研究和美國的真實世界的結果都高出了很多,CR率也達到了63.1%,目前瑞金醫院也在探索對CAR-T治療失敗的患者,如何進一步治療來改善他們后續治療的緩解率。

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更多扮演“兜底”角色

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資料圖

據了解,CAR-T細胞療法是一種利用人體自身免疫系統進行的個體化治療方法,目前已獲批上市的CAR-T細胞治療產品僅適應于血液腫瘤患者。該療法通過導入能識別腫瘤特異抗原的受體基因(CAR),幫助T細胞恢復特異殺傷活性。這些改造后的T細胞經體外培養擴增后回輸到患者體內。相當于一群經過升級改造的“特種兵”,裝備了能夠追蹤目標的“特制武器”,一旦遇見表達相應抗原的腫瘤細胞,便會被激活并再次擴增,更加精準地消滅腫瘤細胞。

盡管在大B細胞淋巴瘤(LBCL)上效果顯著,甚至在上市之初被冠以“抗癌神藥、一針治愈”等稱號,但需要指出的是,首先,目前CAR-T療法并非一線治療手段,更多扮演了“兜底”的角色。另外,獲批的療法主要用于傳統治療無效的淋巴瘤病人,尤其是復發難治的患者。

此外,CAR-T細胞輸注完之后還需要密切注意患者的相關毒副反應,比如細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經系統毒性綜合征(ICANS)。在毒副反應中,CRS較為常見,表現為高燒、惡心、肌肉疼痛等炎癥反應,有時還會出現氧飽和度或血壓下降、呼吸困難等問題;部分病人也會出現中樞神經系統的問題,表現為手抖、意識、表達,或者定向力方面出現障礙。

王黎教授分享了一位患者的神經系統檢測評估記錄,這項記錄是在患者CAR-T回輸后進行的,通過讓患者寫下一句完整的、包含主謂賓的句子以識別患者是否存在神經毒性反應。從記錄中可以看到,在最初的幾日,患者的句子寫得非常完整也清晰可見,“今天小陳來看我,我很開心。”但是在第6天出現震顫和肢體顫抖以后,她的字體已經無法辨認,直到第11天震顫稍微改善以后,我們能看清她的字體“我今天很開心。”到第14和第17天,她的字體又恢復到正常的水平,震顫就消失了。

“對于那些難治的患者,我們是通過多學科合作來保證患者治療的有效率的,并盡可能降低他的毒副反應的發生率。通過多學科討論,采取最佳的聯合治療方案,爭取在CAR-T回輸前把他的腫瘤負荷進一步降低下來,或者把腫瘤活性降低下來,這樣出現神經毒性以及CRS反應就會輕很多。”王黎教授說。

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未來仍將重點提升藥品可及性

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資料圖 圖片來源:紅星新聞

對于大多數普通患者來說,120萬元/針左右的CAR-T治療無疑是“天價”。資料顯示,諾華用于治療白血病的Kymriah定價為治療一次47.5萬美元;吉利德用于治療B細胞淋巴瘤的Yescarta治療費用定價為治療一次37.3萬美元;復星凱特的阿基侖賽零售價約為120萬元/袋(約68ml)。復雜的制造和供應鏈,高度定制化的藥品制備過程,是CAR-T難以惠及廣大患者的幾個關鍵障礙。

未來,不斷提升藥物可及性仍是工作重點之一。復星凱特CEO黃海于線上介紹,公司正在不斷加速奕凱達產品商業化的進程。一方面,積極推動創新支付模式的落地,截至5月25日,奕凱達已被納入30多個省市的惠民保;另一方面,積極拓展CAR-T治療中心的覆蓋,截至5月末,奕凱達備案的治療中心已達80多家,滿足不同省市復發/難治性大B細胞淋巴瘤患者就近醫治的治療需求。

而在研發方面,復星凱特也在擴展奕凱達的更多適應癥、發展新靶點新技術并加速實體瘤領域研發進程。今年6月,奕凱達針對二線治療大B細胞淋巴瘤的臨床試驗申請(IND)獲NMPA受理。除了更多適應癥的拓展外,復星凱特第二款CAR-T細胞治療產品FKC889(用于治療既往接受過二線及以上治療后復發/難治性套細胞淋巴瘤(r/r MCL)成人患者),已于2022年3月獲批于中國境內開展臨床試驗。此外,復星凱特也正在加速推進針對實體瘤的5個臨床前項目,致力于彌補實體瘤應用上存在的巨大空白。

記者|許立波

編輯|程鵬 陳俊杰 蓋源源

校對|王月龍

|每日經濟新聞nbdnews原創文章|

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延伸閱讀:

120萬一支的抗癌神藥無緣醫保 國家級“靈魂砍價”為何失靈?

"CAR-T細胞療法的出現,確實像是我們的救命稻草。" 一位非霍奇金淋巴瘤彌漫大B細胞淋巴瘤患者李凡(化名)對媒體坦言。

國內首款批準上市的CAR-T細胞治療產品——阿基侖賽注射液(奕凱達),讓像劉莉一樣的癌癥患者看到希望。

但遺憾的是,在今年的國家醫保目錄調整中,這款產品并未走到價格談判環節。

這也意味著,傳市場價格120萬元的抗癌 " 神藥 " 已無進入2021年醫保目錄的可能,因而也就不會出現市場所期待的國家級 " 靈魂砍價 "。

據估算,能夠使用這款藥物治療的患者達3.5萬。那么,為什么這款惠及廣大患者的藥物最終沒能走到價格談判這一步?

進醫保之路漫漫

據《健康時報》報道,8月26日,國內首例CAR-T治療的彌漫大B 細胞淋巴瘤(DLBCL)患者在上海瑞金醫院出院,這名患者使用的,正是上面提到的醫藥公司復星凱特(復星醫藥的合營公司)生產的阿基侖賽注射液。

淋巴瘤是常見的惡性腫瘤之一,國內患者人數巨大。

根據中國臨床腫瘤學會發布的2020年淋巴瘤診療指南,每年發病人數約為7.54萬,發病率為4.75/10萬,死亡人數為4.05萬,死亡率為2.64/10萬。

其中,非霍奇金淋巴瘤(NHL)又是最常見的淋巴瘤類型,約占所有淋巴瘤的91%。而非霍奇金淋巴瘤(NHL)中,彌漫大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)占比最多,接近50%。

據此粗略估算,復星凱特的這款 CAR-T 細胞治療的適應癥患者應該約近3.5萬人。對于這些患者來說,療效好、負擔小的抗癌治療是他們的共同期待。

根據國家醫保局7月消息,阿基侖賽注射液已通過醫保談判的初步形式審查。消息一出,廣大患者看到了希望的曙光。

畢竟,這款抗癌 " 神藥 " 的市場價格高達120萬元一支。而通過初審,則釋放出藥品可能被納入國家醫保,進而價格可能 " 腰斬 " 的信號。

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網絡截圖

不過,這僅表明,經初步審核該藥品符合申報條件,獲得了進入下一個調整環節的資格。實際上,一款藥物最終要進入國家醫保目錄并非易事。

從國家醫保談判的一貫程序來看,至少要面臨以下重重關卡:企業申報、專家遴選、藥物經濟學家及基金測算專家測算藥品價格、談判專家與企業代表談判出藥品底價。

也就是說,藥品最終能否進入國家醫保藥品目錄,先要接受經濟性等一系列專家評審,其后才走到價格談判這一步。其中,獨家藥品進入談判環節,非獨家藥品則進入企業準入競價環節。

在藥價談判的過程中,醫保局一方會預先測算出一個相對科學的價格基準,而這個價格基準是同時考量了全國基本醫保基金承受能力、藥品價格、企業利潤、患者負擔等多重因素的結果。

企業需要考慮的則是,如何以相對較高的價格,使藥品進入醫保目錄,從而進一步獲得更大的市場份額。

但總體而言,醫保局在藥品價格上的話語權是更大的,企業為了搶到醫保名額這個 " 鐵飯碗 ",會盡量給出接近甚至低于底價的價格。

醫保局和企業達成價格共識后,藥品才能納入國家醫保目錄。而進入國家醫保目錄,藥品也相應的得到了質量和市場的雙重背書。

在這個過程中,可以看到兩對利益方——醫保局、企業之間的博弈。

醫保局和患者都希望藥品價格下降,一方面,在醫保報銷比例一定的情況下,藥品價格越低,醫保支出就越低,同時患者的受惠程度也相應的越大。

另一方面,企業則追求藥品利潤和市場份額的最大化。也就是前面所說的,如何在競爭對手中,以相對較高的價格,使藥品進入醫保目錄。

為何"神藥"難進醫保?

從目前公開的信息來看,阿基侖賽注射液沒有進入醫保談判環節,可能存在兩種情況:

一是藥品在專家評審環節被卡;二是企業出于各種考慮而主動放棄價格談判。

首先是第一種情況——藥品未過專家評審,這在很大程度上與藥品本身的一些情況有關,這就要回歸到阿基侖賽注射液這款 CAR-T 細胞治療產品上來看。

目前來看,癌癥治療的主要手段有外科手術、化學療法、放射療法三種,其最終目的都是為了切除、殺死人體內的癌細胞,或是放慢癌細胞的生長和擴散速度。

而復星凱特的這款產品涉及到一種新興的癌癥治療方式—— CAR-T 細胞療法。

這種療法的抗腫瘤機制為,取患者自身的 T 細胞,通過導入能編碼識別腫瘤特異抗原的受體基因和幫助 T 細胞激活的各基因片段,形成 CAR-T 細胞來治療。

簡單來說,利用人體內的免疫細胞來治療癌癥——這是理解這種療法的關鍵所在。

由于不同患者的免疫細胞各異,因此產品需要基于患者的情況而進行個性化定制。此種特性就決定了,這款產品難以在短時間內實現大規模量產

另外,這款產品的適應癥為用于治療既往接受二線或以上系統性治療后復發或難治性大 B 細胞淋巴瘤成人患者。

換句話說,并非所有癌癥類型都能夠使用該藥物。

此前,《健康時報》報道的國內首個接受 CAR-T 細胞療法的患者陳女士,其患上的正是彌漫性大 B 細胞淋巴瘤。

復星國際聯席 CEO 陳啟宇也在上海生物醫藥產業周上表示,這款藥物 "僅僅針對淋巴瘤的治療"。

因此,有業內人士分析稱,阿基侖賽注射液的市場滲透率不高,進入商保而非醫保是更為合適的選擇。

其次是另外一種情況,即企業主動放棄價格談判。藥企作為逐利的經濟體,主要考慮的是,自家藥品進入醫保會給企業帶來多大的經濟效益。

一般而言,經過醫保談判后抗癌藥的平均降幅為14.95%。以當前阿基侖賽注射液傳120萬一支的市場價來看,若經過價格談判,價格可能會降至100萬上下。

再來看看國外 CAR-T 細胞治療的價格,目前國外上市的四款 CAR-T 細胞治療:諾華制藥的 Kymriah 為47.5萬美元(約303.14萬人民幣),吉利德的 Yescarta 為37.3萬美元(約238.05萬人民幣),百時美的 Abecma 為41.95萬美元(約267.72萬人民幣),Breyanzi 為41.03萬美元(約261.85萬人民幣)

粗略對比,120萬一支的阿基侖賽注射液的價格水平并不算 " 天價 ",加上其尚未實現規模化量產,可以想象," 靈魂砍價 " 對藥企的利潤打擊應該是巨大的。

結語

其實,阿基侖賽注射液通過初步形式審查,也表明復星凱特最初想要將產品納入醫保目錄的意圖。

但有一點可以確認的是,這款產品在納入醫保目錄上 " 虛晃一槍 ",至少在輿論范圍內大大提升了市場知名度。

要知道,今年9月,藥明巨諾生產的另一款 CAR-T 細胞治療產品瑞基奧侖賽注射液也在國內獲批上市。時間上相較復星凱特的阿基侖賽注射液晚了3個月。

因此,很難說這是否是復星凱特的藥品營銷策略之一。

近年來,國家醫保局也在加大抗癌藥進醫保的力度。

自2018年國家醫保局開展抗癌藥專項準入談判之始,到2020年,有17種抗癌藥被納入醫保目錄。其中,14種獨家藥品按規則進行了續約或再次談判,平均降幅為14.95%,其中個別一線抗癌藥降幅超過60%。

經測算,14種抗癌藥降價,預計2021年可為癌癥患者節省30余億元。另外,去年醫保目錄調整還新增了17種抗癌藥,包括 PD-1、侖伐替尼等新藥好藥。

值得注意的是,近期,復星醫藥董秘對投資者回復道:在商業化準備方面,復星凱特已經在上海張江創新藥產業基地建成并正式啟用10000平方米的 GMP 產業化生產基地。

同時,根據 CAR-T 治療中心的篩選標準,對治療中心醫護人員進行 CAR-T 產品的醫學、臨床、操作相關的培訓,經由復星凱特質量部門及第三方質量機構審核通過后,開展 CAR-T 產品的治療相關活動,并進行動態監控。

倘若這款產品能夠順利實現產業化,并且有朝一日能夠進入國家醫保。從根本上來說,這仍舊是利好患者的大好事兒。